https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0035378725004916

Auteurs :
E. Boglietti (a), D. Haddad(a), L. Bezin (a), S. Rheims (a, b)
a. Centre de recherche en neurosciences de Lyon, INSERM U1028/CNRS UMR 5292, Lyon, France
b. Service de neurologie fonctionnelle et d’épileptologie, Hospices Civils de Lyon et Université de Lyon, Lyon, France
version définitive le 9 mai 2025.

Résumé :
La mort subite et inattendue chez les patients épileptiques (SUDEP) est la principale cause de décès chez les patients souffrant d’épilepsie pharmacorésistante. De nombreuses études ont été menées chez des patients et sur des modèles animaux afin d’examiner la cascade d’événements initiaux qui entraînent directement le décès, ainsi que les facteurs contribuant au risque à long terme de SUDEP.
Cette revue vise à discuter des principales hypothèses physiopathologiques actuellement envisagées dans les modèles cliniques et précliniques de SUDEP. Les études ont mis en évidence que la SUDEP est généralement déclenchée par une crise, l’apnée centrale fatale étant la principale cause de décès. Les résultats suggèrent également que des troubles chroniques de la régulation respiratoire peuvent contribuer au risque de SUDEP, un dysfonctionnement de la sérotonine jouant un rôle clé dans les anomalies respiratoires associées.
Ces connaissances sur la physiopathologie de la SUDEP contribuent à une meilleure évaluation du risque, bien que des lacunes subsistent dans la compréhension des mécanismes précis reliant la SUDEP et le dysfonctionnement respiratoire péri-ictal transitoire.

1. Introduction

Les patients souffrant d’épilepsie pharmacorésistante présentent un risque de mortalité prématurée plus élevé que la population générale, avec un taux de mort subite 27 fois supérieur [1]. Parmi toutes les causes de décès, la plus fréquente est la mort subite et inattendue chez les patients épileptiques (SUDEP), représentant environ 50 % des décès liés à l’épilepsie [2]. La SUDEP est définie comme un décès soudain, inattendu, constaté ou non, non traumatique et non par noyade, chez un patient épileptique, avec ou sans crise d’épilepsie et à l’exclusion d’un état de mal épileptique documenté, pour lequel l’examen post-mortem ne révèle aucune cause toxicologique ou anatomique du décès [3].
L’incidence de la SUDEP varie considérablement selon les populations étudiées. Ainsi, l’incidence de la SUDEP dans l’ensemble de la population de patients adultes épileptiques est de 0,12 % [IC 95 % : 0,06 ; 0,23] [4], mais d’environ 0,5 % chez les patients atteints d’épilepsie pharmacorésistante [5]. La mort subite inattendue en épilepsie (SUDEP) se classe au deuxième rang des maladies neurologiques après l’accident vasculaire cérébral (AVC) en termes d’années de vie potentiellement perdues [6]. Bien que l’incidence globale de la SUDEP soit plus faible chez l’enfant que chez l’adulte [7], la SUDEP survient dans les épilepsies pédiatriques, en particulier dans les encéphalopathies épileptiques et développementales génétiques [8].

Au cours des 20 dernières années, la communauté épileptique s’est fortement mobilisée pour mieux comprendre la physiopathologie de la SUDEP (mort subite inattendue en épilepsie), dans le but d’identifier les patients à haut risque et de développer des interventions thérapeutiques spécifiques. De nombreuses études ont ainsi été menées chez des patients et sur des modèles animaux de SUDEP [9] afin d’étudier à la fois la cascade initiale d’événements conduisant directement au décès et les mécanismes impliqués dans le risque à long terme de SUDEP.
Comme illustré dans la figure 1, l’hypothèse actuelle est que la cascade primaire d’événements est généralement déclenchée par une crise tonico-clonique généralisée (CTCG) qui induit un dysfonctionnement post-critique du tronc cérébral, et plus précisément un dysfonctionnement, induit par la crise, de la commande respiratoire centrale localisée dans le pont et le bulbe rachidien.
Par conséquent, la cause principale du décès est l’apnée centrale post-critique qui provoque ensuite un arrêt cardiaque hypoxique.
Plusieurs facteurs supplémentaires pourraient contribuer à cette cascade initiale d’événements , de manière aiguë ou à long terme : la survenue de la crise pendant le sommeil, la suppression post-critique de l’EEG (PGES), l’activation, induite par la crise, de la voie inhibitrice endogène, notamment par l’adénosine ou les opioïdes, le développement d’un dysfonctionnement du système nerveux autonome ou une altération chronique de la régulation respiratoire, ce qui peut accroître le risque d’arrêt respiratoire central post-critique fatal, en particulier en raison d’une anomalie de la voie sérotoninergique du tronc cérébral.
En conséquence, un traitement pharmacologique est nécessaire.Les stratégies visant à réduire la gravité du dysfonctionnement respiratoire post-critique apparaissent comme l’une des voies les plus prometteuses pour prévenir la SUDEP [10].
Cependant, hormis l’optimisation du traitement antiépileptique, qui a démontré son efficacité pour réduire le risque de SUDEP au niveau populationnel [11], ou la discussion d’une éventuelle chirurgie de l’épilepsie chez les patients éligibles [12], les stratégies de prévention spécifiques restent encore à développer.
La question de savoir si cette situation décevante reflète la complexité de la mise en place de mesures de prévention de la SUDEP, les limites des hypothèses physiopathologiques actuelles, ou les deux, reste ouverte. L’objectif de cette revue n’était pas de dresser un tableau exhaustif des données précliniques et cliniques disponibles, mais d’examiner le niveau de preuve des principales hypothèses physiopathologiques actuellement envisagées dans le cadre de la SUDEP.

2. La SUDEP est-elle déclenchée par la survenue d’une crise d’épilepsie ?

Comme indiqué plus haut, les critères de la SUDEP peuvent être remplis, qu’il y ait ou non des signes d’une crise d’épilepsie. Toutefois, lorsqu’elle est observée par des témoins, une crise d’épilepsie est signalée dans la plupart des cas.
En effet, dans l’étude MORTEMUS, qui a analysé les cas de SUDEP (mort subite inattendue en épilepsie) chez des patients suivis par vidéo-EEG de longue durée, tous les cas étaient déclenchés par une crise tonico-clonique généralisée [13]. De même, tous les modèles animaux de SUDEP sont caractérisés par la survenue d’un décès induit par une crise [9]. Par ailleurs, la fréquence des crises tonico-cloniques généralisées (GTCS) est le facteur de risque le plus important de SUDEP [4,14]. Cependant, il a été démontré chez trois patients suivis que la SUDEP peut survenir sans crise préalable [15].
Il est important de noter que, dans cette étude, le profil cardio-respiratoire était similaire à celui observé dans MORTEMUS et que les décès n’étaient pas d’origine cardiaque primaire [15]. Cet aspect est crucial car l’absence de crise déclenchante complique le diagnostic différentiel entre la SUDEP et la mort subite cardiaque. Cette difficulté est d’autant plus grande que des mutations dans des gènes communs responsables du syndrome du QT long ou dans des variants pathogènes candidats de gènes d’arythmie cardiaque dominante ont été rapportées dans des cas de SUDEP [16].

3. L’apnée fatale centrale est-elle la principale cause de décès ?

Les modèles d’épilepsie et le suivi des cas de SUDEP chez les patients ont fortement suggéré que l’arrêt respiratoire est l’événement initial. L’étude MORTEMUS a mis en évidence un schéma constant : une respiration rapide se développe après une crise tonico-clonique généralisée (GTCS), suivie dans les trois minutes qui suivent un dysfonctionnement cardiorespiratoire transitoire ou terminal [13]. L’apnée fatale liée aux crises a également été largement rapportée dans des modèles murins de mort induite par les crises, notamment chez les souris DBA présentant des crises audiogènes, ainsi que dans des modèles murins d’épilepsie chronique avec crises spontanées [9]. Par exemple, chez les souris Scn1aR1407X/+, un modèle murin du syndrome de Dravet, le monitorage cardiorespiratoire concomitant a montré que la SUDEP résultait d’une apnée centrale post-critique, qui induisait ensuite une bradycardie, probablement par les effets directs de l’hypoxémie sur le muscle cardiaque [17], un schéma très similaire à celui observé chez les patients de l’étude MORTEMUS [13].
Malgré la robustesse de ces données, certaines questions demeurent sans réponse : bien que le profil global soit similaire chez les patients atteints de SUDEP et dans les modèles d’épilepsie, le moment d’apparition diffère. Dans l’étude MORTEMUS, l’arrêt respiratoire survient en période post-critique, tandis que dans les modèles animaux, il survient pendant la crise, et plus précisément durant la phase tonique.
Ceci soulève la question de la distinction entre la physiopathologie de la SUDEP et celle de la mort induite par une crise. Bien que la plupart des données précliniques indiquent une origine centrale de l’apnée fatale, l’implication d’une obstruction des voies aériennes ne peut être exclue. Des laryngospasmes ictaux ou post-ictaux ont été rapportés chez des patients [18,19]. Dans l’étude MORTEMUS, l’absence d’évaluation directe des mouvements thoraciques et de la saturation en oxygène ne permet pas d’exclure la survenue concomitante d’une obstruction des voies aériennes et d’une apnée centrale [13]. De plus, les patients atteints de SUDEP sont généralement retrouvés en décubitus ventral, position associée à une obstruction des voies aériennes en raison de la position du visage contre l’oreiller.
Dans ce contexte, la question de savoir si une obstruction des voies respiratoires peut aggraver l’hypoxémie péri-critique et, à terme, un dysfonctionnement du tronc cérébral, diminuant ainsi la probabilité de récupération spontanée après une apnée centrale post-critique, reste ouverte ; le rôle du dysfonctionnement cardiaque pourrait varier selon les épilepsies.
Par exemple, l’allongement péri-critique de l’intervalle QTc et la diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque observés chez les patients atteints du syndrome de Dravet pourraient favoriser une repolarisation cardiaque instable et une susceptibilité accrue aux arythmies post-critiques déclenchées par l’hypoxémie [20,21].
Plus important encore, les facteurs déclenchant l’apnée centrale post-critique fatale restent mal compris. Chez les rongeurs, le dysfonctionnement du tronc cérébral est favorisé par une dépression corticale propagative péri-critique au niveau du bulbe rachidien, une onde dépolarisante auto-propagée qui inhibe l’activité des réseaux neuronaux [22]. Cette dépression propagative pourrait être similaire à la suppression de l’activité EEG post-critique induite par une crise convulsive (PGES) [23], proposée comme facteur de risque de SUDEP [24]. Cependant, le rôle de la PGES, facteur déclenchant du dysfonctionnement du tronc cérébral ou simple marqueur de la gravité de l’hypoxémie, reste à élucider. En effet, la survenue de la PGES est corrélée à la gravité du dysfonctionnement respiratoire post-critique et est prévenue par l’oxygénothérapie [25,26].
De plus, l’impact de la PGES sur la relation entre le contrôle respiratoire par le tronc cérébral et la régulation corticale des mouvements respiratoires est inconnu. Cette question pourrait s’avérer importante si l’on considère la contribution du cortex prémoteur à la respiration et à la compensation de la charge expiratoire en cas de réduction du débit d’air [27].
Il a également été suggéré qu’un dysfonctionnement du tronc cérébral post-critique pourrait être déclenché par l’activation, induite par la crise, de voies inhibitrices endogènes, notamment l’adénosine ou les opioïdes [28]. Cependant, le niveau de preuve reste faible. Il n’existe aucune preuve d’un rôle des opioïdes endogènes dans le dysfonctionnement respiratoire péri-critique observé dans les modèles d’épilepsie. Chez les patients, une étude récente n’a rapporté aucune efficacité de la naloxone intraveineuse administrée immédiatement après une crise tonico-clonique généralisée sur le dysfonctionnement respiratoire post-critique [29]. Chez les rongeurs, il a été démontré qu’une altération du métabolisme de l’adénosine est associée à un risque accru d’arrêt respiratoire [30, 31].
De plus, un antagoniste des récepteurs A2A a permis de prévenir l’arrêt respiratoire fatal dans le modèle de mort subite inattendue en épilepsie (SUDEP) induite par le kaïnate [32] et chez les souris DBA/2 [33]. Cependant, ces données n’ont pas encore été transposées chez les patients. Les seuls indices indirects concernant un rôle potentiel de la voie de l’adénosine sont l’association dose-dépendante entre la consommation de café et le risque d’hypoxémie péri-ictale chez les patients atteints d’épilepsie focale pharmacorésistante [34].

4. La SUDEP est-elle favorisée par une altération chronique de la régulation respiratoire ?

Cette hypothèse est majeure d’un point de vue physiopathologique, mais aussi clinique. Si elle est validée, elle constituerait la cible principale des interventions pharmacologiques préventives et permettrait d’identifier les patients à très haut risque de SUDEP. Malheureusement, aucune validation formelle n’a encore été réalisée.

Dans certains modèles d’épilepsie, la répétition chronique des crises est associée à l’apparition d’altérations respiratoires intercritiques. Ce phénomène a été observé chez des souris hétérozygotes Scn1a+/- [35], dans le modèle Kcnaa1/- de SUDEP [36] et dans un modèle de rat d’épilepsie focale où des diminutions brutales et chroniques de la consommation d’oxygène, non induites par les crises, ont été rapportées [37].
Cependant, en l’absence de mortalité spontanée dans ce modèle, la relation exacte entre ce dysfonctionnement respiratoire lié à l’épilepsie et la physiopathologie de la SUDEP reste incertaine.
Chez les patients, une hypoxémie péricritique transitoire est fréquemment observée. Il a été démontré que deux tiers des patients présentent une désaturation en oxygène inférieure à 90 % lors d’au moins une de leurs crises enregistrées [38, 39]. En ne considérant que les crises tonico-cloniques généralisées (GTCS), une hypoxémie transitoire est observée dans jusqu’à 84 % des crises [26]. De nombreuses données suggèrent que l’hypoxémie péri-critique résulte principalement d’apnées centrales ictales ou post-ictales [40-44], l’apnée post-ictale après une crise tonico-clonique généralisée (GTCS) étant potentiellement l’événement respiratoire transitoire le plus pertinent dans la cascade primaire d’événements menant à la mort subite inattendue en épilepsie (SUDEP) [40]. Par ailleurs, des données post-mortem chez des patients atteints de SUDEP ont révélé une altération des populations neuronales impliquées dans le contrôle respiratoire au niveau du bulbe rachidien [45]. Une association entre une réduction du volume du tronc cérébral et le risque de SUDEP a été suggérée [46], et une autre étude a rapporté une association entre une perte cérébrale similaire et l’hypoxémie péri-ictale [47]. Cependant, la démonstration directe d’une association entre un dysfonctionnement respiratoire péri-ictal, incluant l’apnée post-GTCS, et le risque à long terme de SUDEP reste à établir. De même, il reste à déterminer si les altérations de la chimioréception observées chez les patients épileptiques [48,49] pourraient constituer un facteur de risque indépendant de SUDEP.

5. Un dysfonctionnement de la sérotonine joue-t-il un rôle clé dans les troubles respiratoires ?

La sérotonine est fortement impliquée dans la régulation de la respiration [50]. L’activité des neurones sérotoninergiques du raphé bulbaire est significativement diminuée pendant les périodes ictale et post-ictale, en association avec une diminution de la fréquence respiratoire et cardiaque pendant et après les crises d’épilepsie [51]. Dans un modèle murin d’épilepsie du lobe temporal, les dysfonctions respiratoires chroniques liées à l’épilepsie étaient associées à un dysfonctionnement de la sérotonine (5-HT) au sein des structures respiratoires du tronc cérébral [37]. Chez les souris DBA/2, un prétraitement par un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) prévient l’arrêt respiratoire et la mort induits par les crises [52], tandis que chez les souris DBA/1, l’activation optogénétique des neurones 5-HT du raphé dorsal supprime la dysfonction respiratoire induite par les crises [53]. Cependant, la transposition des résultats des modèles murins d’épilepsie aux patients reste limitée. Les populations neuronales dont le nombre est diminué dans le bulbe rachidien dans les cas de SUDEP incluent les systèmes sérotoninergiques [45]. L’augmentation du taux de sérotonine sérique liée aux crises est associée à une incidence plus faible d’apnée post-GTCS [54], et un traitement par des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ISRS pourrait réduire la gravité de l’hypoxémie péri-ictale [55].
Cependant, les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’association entre le traitement par inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et le risque de SUDEP [56].
Dans le syndrome de Dravet, où il a été suggéré qu’un traitement par fenfluramine pourrait être associé à une réduction du risque de SUDEP [57], il reste difficile de distinguer un impact spécifique sur la SUDEP d’une simple réduction de la fréquence des crises.

6. Autres hypothèses ?

Au vu des arguments pour et contre présentés ci-dessus, on peut supposer que les troubles respiratoires liés à l’épilepsie ne représentent que la partie émergée de l’iceberg. La SUDEP survient généralement pendant le sommeil, après une crise nocturne [14]. Bien qu’une relation avec les rythmes circadiens ne puisse être exclue [9], cette situation suggère qu’une forte interaction entre les troubles respiratoires et l’état de sommeil pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de la SUDEP [58]. Les interconnexions entre le réseau complexe qui régule l’éveil et le sommeil [59] et le réseau respiratoire sont nombreuses. Ces mécanismes concernent principalement la relation entre la régulation chimiosensible et les systèmes d’éveil, afin de garantir l’éveil induit par l’asphyxie (c’est-à-dire l’éveil en cas d’élévation du CO2), notamment via les connexions dépendantes de la sérotonine (5-HT). Il est intéressant de noter que la régulation du sommeil et de la respiration par l’adénosine pourrait également jouer un rôle, et que la libération d’adénosine induite par une crise d’épilepsie pourrait contribuer au coma post-critique, au dysfonctionnement respiratoire post-critique, ou aux deux [60].
Le dysfonctionnement respiratoire lié aux crises d’épilepsie pourrait donc se combiner à une altération chronique de la régulation de l’éveil, entraînant un éveil anormal induit par l’asphyxie dans l’épilepsie pharmacorésistante. Cette combinaison pourrait aggraver le coma post-critique, notamment en prolongeant la durée de l’immobilité post-critique, ce qui augmenterait le risque d’apnée centrale et obstructive combinée. Cependant, aucune preuve directe n’est disponible, et le lien entre les altérations des réseaux du tronc cérébral impliqués dans la régulation de l’éveil et le dysfonctionnement respiratoire n’a pas encore été caractérisé chez les patients épileptiques.Des données précliniques chez les rongeurs suggèrent indirectement un rôle de la 5-HT dans l’altération des interactions entre les systèmes d’éveil et respiratoire [54, 61]. Une diminution de la réactivité cardiaque à l’éveil a été observée chez les patients atteints d’épilepsie pharmacorésistante, comparativement aux patients dont l’épilepsie est bien contrôlée et à ceux souffrant de troubles respiratoires du sommeil sans épilepsie [62]. Cependant, la question de savoir si les patients atteints d’épilepsie pharmacorésistante présentent un éveil normal ou altéré suite à une asphyxie n’a jamais été étudiée.

7. Conclusion

La compréhension de la physiopathologie de la SUDEP se heurte à d’importants défis. Bien que le rôle primordial d’un dysfonctionnement respiratoire central soit bien établi, les mécanismes favorisant sa survenue restent obscurs. Il est notamment urgent de déterminer si le dysfonctionnement respiratoire péri-ictal transitoire repose sur les mêmes mécanismes que la SUDEP et peut être utilisé comme facteur de risque. Ces données, associées à une meilleure compréhension de l’interaction entre le dysfonctionnement respiratoire et le coma post-ictal, constituent des étapes cruciales avant l’identification de cibles thérapeutiques pertinentes.

8. Financement

Eva Boglietti et Sylvain Rheims sont financés par le programme HORIZONERC (subvention n° ERC-2023-COG-101125118, EPIAROUSAL). Diane Haddad est financée par l’Université Lyon 1 (bourse « Étoile 2023 »).

Déclaration de conflits d’intérêts
S. Rheims a perçu des honoraires de conférencier et/ou de consultant auprès d’UCB Pharma, Angelini Pharma, JAZZ Pharma, Livanova et EISAI.
Les autres auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Auteur correspondant. Service de neurologie fonctionnelle et d’épileptologie, 59 boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France. Adresse électronique : sylvain.rheims@chu-lyon.fr (S. Rheims). 1 Ces auteurs ont contribué de manière égale à ce travail. Disponible en ligne sur ScienceDirect : www.sciencedirect.com https://doi.org/10.1016/j.neurol.2025.03.010 0035-3787/# 2025 Les auteurs. Publié par Elsevier Masson SAS. Cet article est en libre accès sous licence CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

© 2025 Les auteurs. Publié par Elsevier Masson SAS. Cet article est en libre accès sous licence CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org).

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